Historia de la Malaria

La malaria es una enfermedad protozoaria transmitida por el Anofeles mosquito y causada por diminutos parásitos protozoarios del género Plasmodium, que infectan principalmente al hospedero humano y al insecto alternativamente.  Es una vieja enfermedad.  Se piensa que el hombre prehistórico debio haber sufrido de malaria.  Probablemente originó en África y acompañó la migraciónes humanas a las orillas del Mediterraneo, a la India y a el Asia Sur-Oriental.  En el pasado, la malaria era común en las áreas pantaneras de Roma y por ende su nombre se deriva del italiano, (mal-aria) o "mal aire", también se conocia como fiebre romana.  En la actualidad, unos 500 millones de personas están expuestas a la malaria endémica en África, India, Asia Sur-Oriental y América del Sur y se estima que anualmente causa dos y medio millónes de muertes, un millón de estas en niños.

Los pescadores y comerciantes, mucho antes de la colonización británica, probablemente introdujeron la enfermedad en el norte de Australia.  En el pasado la malaria no era infrecuente en las regiones del norte del país.  En 1934, en la Australia occidental ocurrio un brote explosivo de falciparum malaria en Fitzroy Crossing.  Al principio fue confundida con influenza lo que dio lugar a 165 muertes.  En 1981, la OMS declaró Australia libre de malaria, no obstante desde entonces han ocurrido 9 casos de malaria contraida localmente.

Recientemente, la llamada "malaria de aeropuerto" se ha convertido en un problema.  Un funcionario publico trabajando en un negocio cerca del aeropuerto de Heathrow de Londres se enfermo rapidamente y resulto que tenia falciparum malaria.  El nunca habia estado fuera del país.  Igualmente, una señora que conducía su coche por el mismo aeropuerto cayo enferma con malaria sin haber salido nunca del país.  Cuatro trabajadores que descargaban un avion de carga en el aeropuerto de Amsterdam se infectaron con malaria.  Se asume que los mosquitos infectados fueron transportados en aviones de África y luego soltados en el aeropuerto de destino.

DISTRIBUCIÓN DE LA MALARIA EN EL MUNDO

Aunque se conocia que el Anófeles mosquito jugaba un papel importante en la transmisión de la malaria no fue si no hasta 1948 cuando se identificaron todas las etapas de su ciclo vital.  El parásito pasa una etapa de crecimiento en el mosquito y la hembra de la especie requiere una chupada de sangre para madurar sus huevos.  Al picar a un ser humano y antes de alimentarse la hembra inyecta el material de sus glándulas salivales que contiene los parásitos de malaria primitivos, llamados esporozoitos.  Los esporozoitos circulan en la sangre brevemente y luego se fijan en el hígado incorporandose en las células parenquimatosas y se multiplican.  Esta etapa se conoce como esquizogenia pre-eritrocítica.  Después de unos 12 días un hepatocito puede tener varios millares de parásitos jóvenes llamados merozoitos.  Luego la célula se rompe y los merozoitos libres entran en los eritrocitos.  Las etapas en sangre de las cuatro especies de la malaria se pueden ver en la sección diagnostico.  En el caso del P. vivax y del P. ovale el ciclo hepatico persiste y requiere de un curso de primaquina para eliminarlo.  Por otra parte, el P.falciparum no persiste en el hígado.

En los globulos rojos los parásitos crecen en dos formas, en un ciclo sexual y en un ciclo asexual.  El ciclo sexual produce los gametocitos masculinos y femeninos, que circulan en la sangre y son tomados por un mosquito femenino al chupar la sangre.  Luego, los gametocitos varón y hembra se funden en el estómago del mosquito y forman ooquistos en la pared del estómago.  Los ooquistos se desarrollan durante días y llegan a tener una gran cantidad de esporozoitos, que luego llegan a las glándulas salivales listos para ser inyectados la proxima ves que el mosquito pique al hombre.  En el ciclo asexual los parásitos crecen y forman esquizontes con merozoitos dentro de los globulos rojos.  Los eritrocitos infectados con parasitos jovenes se rompen y sueltan un lote de merozoites que vuelven a infectar otros globulos rojos.  En el P.vivax, el P.ovale y probablemente el P.malariae se pueden observar todas las etapas de desarrollo posteriores al ciclo hepatico en la sangre periférica.  Mientras, en el caso de el P. falciparum generalmente solo se observan formas de anillo y gametocitos en sangre periférica.  Las formas en desarrollo aparentemente se pegan de los vasos sanguíneos de órganos grandes, como el cerebro, y restringen el flujo sanguineo con consecuencias graves.

Aunque las cuatro especies tienen un componente hemolítico, cada ves que una nueva cría de parásitos explota el globulo rojo esto generalmente es de poca consecuencia.  La excepcion es la falciparum malaria donde los parásitos se multiplican rápidamente y pueden infectar mas del 30% de los eritrocitos causando un nivel muy significativo de hemolisis.  Una posible razón es el hecho de que el P.falciparum invade las células rojas de todas las edades, mientras que el P.vivax y el P.ovale prefieren células rojas jóvenes y el P.malariae busca células rojas maduras.

Ciclo de vida del parásito de la malaria

Sección del mosquito mostrando ooquistos (1) y esporoquistos (2)

Sección del hígado mostrando una célula parenquimatosa aumentada de tamano repleta de merozoites (véase la flecha).

Sección de cerebro mostrando vasos sanguíneos bloqueadospor parasitos P. falciparum en desarrollo (véase las flechas).

Historia del tratamiento y profilaxia

Las drogas antimalaricas caen en varios grupos químicos y es útil tener cierto conocimiento de su química.  Nuestro objetivo es dar una breve reseña sobre las drogas anti-malaricas y su utilidad actual, considerando que las cepas resistentes a tratamiento son ahora un problema importante.  Esta no es una historia comprensiva, ni tampoco incluye un número de drogas que ya no se utilizan.

Quinina

La quinina se ha utilizado por más de tres siglos.  Hasta los años 30 fue el único agente eficaz para el tratamiento de la malaria.  Es uno de los cuatro alcaloides principales encontrados en la corteza del árbol del quino y es la única droga que a lo largo del tiempo mantiene su efectiva para tratar la enfermedad.  Ahora se utiliza solamente para el tratamiento de la malaria severa por falciparum en parte debido a sus efectos secundarios indeseables.  En África en los años 30 y los años 40 se sabia que la gente tomaba quinina cuando pensaba que tenía "un toque de malaria".  La asociación de infecciones repetidas de falciparum malaria mas el tratamiento inadecuado con quinina, resultaba en que algunos pacientes desarrollasen una hemolisis intravascular masiva con hemoglobinuria, por ende fiebre de agua negra o "black water fever".

Atebrina (mepacrina)

Esta droga es un 9-amino-acridina desarrollada en los años 30.  Fue utilizada como profiláctico a gran escala durante la segunda guerra mundial (1939-45).  Entonces se consideraba como una droga segura.  Jugó un papel importante en la reducción de la incidencia de la malaria en las tropas estacionadas en Asia Sur-Oriental.  Ahora, se considera que tiene muchos efectos secundarios indeseables y no se utiliza más.

Cloroquina

Un 4-amino-quinolina es muy eficaz para el tratamiento y la profilaxis.  Se uso por primera vez en los años 40 poco después de la segunda guerra mundial.  Resulto ser efectiva para curar todas las formas de la malaria.  Tenía pocos efectos secundarios cuando se tomaba a la dosis indicada y ademas era de bajo costo.  Desafortunadamente, la mayoría de las cepas de falciparum malaria se han vuelto resistentes a la cloroquina y mas recientemente también se han reportado casos de vivax malaria resistentes a la cloroquina.

Proguanil

Esta droga cae en la clase de antimaláricos tipo biguanida.  Fue sintetizada por primera ves en 1946.  Tiene una cadena de biguanide ligada en un extremo a un anillo de clorofenilo.  Se asemeja mucho a la estructura de pirimetamina.  La droga es un antagonista de folato y destruye el parásito palúdico ligandose a la enzima reductasa de dihidrofolato en una forma muy similar a la pirimetamina.  Todavía se utiliza como profiláctico en algunos países.

Malarone

En 1998 se lanzo una nueva combinación de droga en Australia llamada Malarone.  Ésta es una combinación de proguanil y de atovaquona.  Atovaquona se hizo disponible en 1992 y fue utilizada con éxito en el tratamiento de la Pneumocystis carrinii.  Cuando se combina con proguanil surge un efecto sinérgico y la combinación resulta en un tratamiento antimalarico muy efectivo.  Esta combinación de droga se ha utilizado en varios ensayos clínicos grandes y se ha determinado que es 95% eficaz contra falciparum malaria resistente a droga.  Cuánto tiempo pasara antes de que surjan cepas de malaria resistentes está por verse.  Se promulga como medicina practicamente sin efectos secundarios indeseables.  Sin embargo, hay que tener en cuenta que el proguanil es un antifolato.  Esto seguramente no resulta problema cuando se utiliza en un solo curso de tratamiento.  Pero hay que tener cierta precaución si se va a tomar como profilaxia.  Actualmente, es una droga muy costosa.

Maloprim

Es una combinación de dapsona y de pirimetamina.  Existe ahora una resistencia generalizada a esta droga y su uso ya no se recomienda.

Fansidar

Esta es una droga de combinación.  Cada tableta contiene sulfadoxina 500mg. y pirimetamina 25mg.  Actúa interfiriendo con el metabolismo de folato.  La resistencia a Fansidar es ahora extensa y se han reportado efectos secundarios serios.  Ya no se recomienda más su uso.

Mefloquine (Lariam)

Se introdujo por primera ves en 1971.  Es un derivado de metanol de quinolina que se asemeja estructuralmente a la quinina.  Cuando se introdujo, el compuesto resultó ser eficaz contra malaria, resistente a otras formas de tratamiento.  Debido a su vida media larga resulto ser un buen profiláctico.  Ahora se ha desarrollado extensa resistencia que sumada a efectos secundarios indeseables han causado una disminución en su uso.

Debido a su parecido a la quinina no se deben tomar las dos drogas juntas.  Ha habido informes de varios efectos secundarios indeseables incluyendo varios casos del síndrome agudo del cerebro, que se estima que ocurre una vez en 1 en 10.000 a 1 en 20.000 casos que toman esta droga.  Por lo general el síndrome se desarrolla despues de dos semanas de haber comenzado la mefloquina y generalmente se resuelve en unos días.

Halofantrina (Halfan)

Esta pertenece a una clase de compuestos llamados metanoles de fenantreno que no tienen relacion con la quinina.  Es un antimalarico efectivo introducido en los años 80, pero debido a su vida media corta de 1 a 2 días no resulto conveniente como profiláctico.  Desafortunadamente, se estan reportando cepas resistentes cada vez más y existe una cierta preocupación por sus efectos secundarios.  Halofantrina ha sido asociada a trastornos neuropsiquiátricos; está contraindicada durante el embarazo y no se aconseja en mujeres que amamantan.  Ademas, se han reportado dolor abdominal, diarrea, prurito, y erupcion de piel.

Artemisininas

Estas se derivan de un remedio herbario chino y cubre un grupo de productos.  Los dos usados más extensamente usados son artesunato y artemeter.  A pesar de que se utilizan extensamente en Asia Sur Oriental, todavia no tienen licencia en muchas partes del "mundo occidental" incluyendo Australia.  Se han reportado un alto índice de fracasos al tratamiento y ahora se usa en combinacion con mefloquine en el tratamiento de falciparum malaria.

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Acknowledgements.
Las figuras de los parásitos palúdicos y del ciclo palúdico fueron tomados de:- "The Microscopical Diagnosis of Tropical Diseases" Farbenfabriken Bayer 1955.

La laminas originales de las cuales se tomaron las fotos a continuación fueron un regalo a Richard Davis del fallecido Profesor Emeritus H.E. Shortt -- etapas exo-eritrociticas hepaticas, ooquistos en un mosquito infectado y sección de cerebro mostrando P. falciparum en capilares.